高骈为唐宪宗时期名将、南平郡王高崇文之孙。祖籍渤海蓚县(今河北景县)，先世乃山东(太行山以东)汉族名门渤海高氏。他的家族世代为禁军将领。

　　高骈年少时为人严谨，研习兵书。他又喜好文学，常与士人交往，谈论治道之理。为左右神策军宦官所器重。最初在朱叔明(曾任右武卫大将军)属下担任司马，后累官为神策军都虞候。

　　西讨南征

　　唐懿宗初年，党项族叛乱，高骈率领一万禁军戍守长武城(今陕西长武)。当时，诸将均未有功，惟独高骈多次发动奇袭，杀获甚多。懿宗十分赞赏他。后吐蕃犯边，懿宗就命他镇守秦州，即委任他为秦州刺史兼防御使。高骈诱降吐蕃将领尚延心及浑末部一万多的帐落，收复了河州、渭州。随后又出兵平定了凤林关。

　　咸通五年(864年)七月，经宰相夏侯孜推荐，懿宗任命时为骁卫将军的高骈为安南都护、经略招讨使。

　　咸通六年(865年)，高骈率军破峰州蛮。次年，进兵收复交趾，进检校刑部尚书，以都护府为静海军，授高骈为节度使。曾整治安南至广州江道，沟通交广物资运输。后入为右金吾大将军，除天平军(今山东东平北)节度使。

　　力拒群蛮

　　唐僖宗即位后，加高骈为同中书门下平章事。

　　乾符二年(875年)，高骈出任成都尹、剑南西川节度观察等使(剑南西川节度使)，进检校司徒，封燕国公。在任上刑罚严酷，滥杀无辜，但有干才，他筑成都府砖城，加强防御。又在境上驻扎重兵，迫南诏修好，几年内蜀地较安。

　　大破黄巢

　　乾符五年(878年)，徙任荆南(今湖北江陵)节度使。当时，王仙芝、黄巢起义军转战江南，朝廷任高骈为镇海军(今江苏镇江)节度使、诸道兵马都统、江淮盐铁转运使。次年，又迁淮南(今江苏扬州北)节度副大使知节度事，仍充都统、盐铁使以镇压起义军和主管江淮财赋。后进检校太尉、东面都统、京西京北神策军诸道兵马等使，封渤海郡王。

　　自取灭亡

　　乾符六年(879年)，黄巢军沿长江南岸西进，朝廷任高骈为镇海军(今江苏镇江)节度使，高骈遣将领张璘、梁缵阻击，黄巢转由浙江南进广州。

　　广明元年(880年)黄巢北上，五月在信州(今江西上饶)击毙张璘，并于七月飞渡长江。高骈慑于黄巢威势，又与中宦田令孜有怨，故而坐守扬州，拥兵十余万，保存实力。黄巢军入长安时，唐僖宗急调高骈勤王，他不服朝廷节制，并未奉诏出兵。

　　中和二年(882年)正月，僖宗以王铎兼中书令，充诸道行营都统，高骈听到王铎加封都统，颇不以为然。同年，朝廷罢免高骈诸道兵马都统﹑盐铁转运使等职。

　　高骈晚年昏庸，笃信神仙之术，重用术士吕用之、张守一等人，付以军政大权。吕用之专断独行，动辄谮毁诸将﹐乃使上下离心，淮南将领毕师铎恐惧，中和五年(885年)遂反，高骈召宣州观察使秦彦助战。

　　光启三年(887年)，毕师铎出屯高邮，联合诸将攻扬州，高骈派人向杨行密求救。杨行密还未抵达，扬州城陷，高骈被囚，不久被秦彦、毕师铎所杀。杨行密闻讯后，命令全军将士为高骈穿孝，大恸三日，后发兵杀秦、毕二人。